Thử nghiệm tế bào CAR T có thể mở ra nhiều phương pháp điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tính

Quá trình tiếp xúc với cytokine của AML đã khiến cho CART-123 bị kiệt sức. Nguồn: Nature Medicine (2024).

Các nhà nghiên cứu tại Đại học Pennsylvania đã nghiên cứu và sử dụng tế bào T CAR kháng CD123 có nguồn gốc từ bệnh nhân để điều trị cho những người lớn mắc bệnh AML tái phát hoặc kháng thuốc. Những kết quả nghiên cứu của họ mới đây đã được công bố trên tạp chí Nature Medicine.

Mặc dù liệu pháp này đã được thực hiện thành công cho hầu hết những người tham gia, nhưng nó cho thấy đây là những thách thức lớn đối với hội chứng giải phóng cytokine (CRS), tỷ lệ đáp ứng lâm sàng tương đối thấp. Việc kết hợp liệu pháp tế bào T CAR với chất ức chế tín hiệu cytokine có thể cải thiện kết quả điều trị cho các bệnh nhân AML.

Tế bào T CAR được tạo ra từ tế bào T của chính bệnh nhân. Các tế bào T được thu thập và tái thiết kế trong phòng thí nghiệm để sản xuất protein tổng hợp trên bề mặt của chúng (các thụ thể kháng nguyên khảm). Các protein này nhận biết và liên kết với các protein hoặc kháng nguyên cụ thể trên bề mặt của tế bào ung thư.

Trước khi chúng được đưa trở lại vào cơ thể bệnh nhân, các tế bào T CAR được nhân lên hàng triệu lần, giúp cho chúng có được một lợi thế khởi đầu tốt. Các tế bào T CAR sẽ tiếp tục nhân lên trong cơ thể bệnh nhân và với các thụ thể mới được thiết kế, có thể xác định và tiêu diệt các tế bào ung thư bằng kháng nguyên mục tiêu trên bề mặt của chúng ở khắp cơ thể.

AML rất hung hãn và có rất ít lựa chọn điều trị hiệu quả cho các trường hợp tái phát hoặc kháng thuốc. Mặc dù đã có những tiến bộ trong các chiến lược điều trị nhưng kết quả điều trị cho những bệnh nhân này vẫn rất kém.

Các nghiên cứu trước đây đã nhận thấy rằng các tế bào AML thường biểu hiện một loại protein có tên là CD123 và nó có tiên lượng xấu. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã gợi ý rằng các tế bào T CAR nhắm vào CD123 (CART-123) có thể cho hiệu quả điều trị tốt. Đối với nghiên cứu hiện tại, nhóm nghiên cứu đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của CART-123 ở những bệnh nhân trưởng thành mắc AML tái phát hoặc kháng trị.

Nghiên cứu đã tuyển chọn được 22 bệnh nhân, trong đó có 20 người đủ điều kiện. Độ tuổi trung bình của những người tham gia là 60. Việc sản xuất các tế bào CART-123 đã thành công trong 90,4% các lần thử, đạt được độ tinh khiết tế bào T trung bình là 98,5%. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị chuẩn bằng fludarabine và cyclophosphamide để làm giảm lympho trước khi truyền CART-123.

Trong số sáu bệnh nhân được đánh giá về phản ứng, hai bệnh nhân đạt được phản ứng hoàn toàn về mặt phân tử, một bệnh nhân đạt được phản ứng hoàn toàn về bệnh còn lại có thể đo lường được với quá trình phục hồi huyết học không hoàn toàn và ba bệnh nhân có bệnh ổn định hoặc tiến triển. Tỷ lệ đáp ứng chung là 25%. Thời gian thuyên giảm trung bình của những bệnh nhân đáp ứng này dao động từ 84 đến 381 ngày, với thời gian sống sót chung trung bình sau khi truyền là 160 ngày.

CRS là một biến cố gây bất lợi đáng kể, xảy ra ở 83% bệnh nhân, với những trường hợp nặng dẫn đến nhiễm độc ở liều giới hạn độc tính (dose-limiting toxicity) và tử vong hai trường hợp.

Phân tích cho thấy các cytokine hỗ trợ tủy như IL-3, GM-CSF và FLT3L được tiết ra trong quá trình điều trị CART-123, thúc đẩy sự sống sót của tế bào AML thông qua tín hiệu kinase. Hoạt động của cytokine này về cơ bản làm giảm khả năng nhạy cảm của tế bào AML với CART-123 được thiết kế đặc biệt.

Những phát hiện này phù hợp với kiến ​​thức đã được xác minh rằng các cytokine hỗ trợ tủy có liên quan đến tình trạng kháng thuốc AML và các nghiên cứu trước đây đã liên kết các cytokine này với tỷ lệ tái phát cao hơn và tỷ lệ sống sót chung kém hơn ở AML.

Nhóm nghiên cứu lý luận rằng việc chặn con đường truyền tín hiệu JAK/STAT bằng ruxolitinib có thể khôi phục độ nhạy cảm của tế bào AML với CART-123, cho thấy rằng các liệu pháp kết hợp có thể tăng cường hiệu quả điều trị.

Việc chặn tín hiệu cytokine bằng chất ức chế JAK1/2 ruxolitinib cho thấy đã khôi phục hiệu quả khả năng chống lại AML của CART-123. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng kết quả của họ có thể không chỉ giới hạn ở liệu pháp CART-123, mà còn cho thấy các phương pháp miễn dịch trị liệu khác có thể bị suy yếu bởi con đường cytokine được tìm thấy trong nghiên cứu của họ.

Nghiên cứu này cung cấp cơ sở vững chắc cho các liệu pháp kết hợp liên quan đến tế bào T CAR và chặn tín hiệu trong bối cảnh ung thư tủy.